Ξεκίνησε την καριέρα του το 1983 στον οίκο μόδας Ralph Lauren στον οποίο και εργάστηκε μέχρι και το 1990 όπου και ανέλαβε επικεφαλής του ανδρικού σχεδιασμού της Calvin Klein λανσάροντας μεταξύ άλλων τη διάσημη σειρά εσωρούχων C.K.
Το 1995 επέστρεψε στη Ralph Lauren ως head ανδρικής μόδας, δημιουργώντας την Polo Jeans Company, θέση στην οποία έμεινε μέχρι και τα τέλη του 1999, έτος που ίδρυσε στη Νέα Υόρκη τη δική του εταιρεία ανδρικών ενδυμάτων, αξεσουάρ και αρωμάτων.
Παράλληλα, από το 2001 σχεδιάζει την high-end σειρά των παπουτσιών Converse All Star, ενώ το 2013 συνεργάστηκε με την αυτοκινητοβιομηχανία Chrysler για το σχεδιασμό του μοντέλου Chrysler 300C limited edition. Συνεργασία η οποία αναμένεται να συνεχιστεί για τη δημιουργία και άλλων ειδικών εκδόσεων.
O John Varvatos έχει βραβευτεί στις Ηνωμένες Πολιτείες ως κορυφαίος σχεδιαστής ανδρικής μόδας το 2001 και το 2005, ενώ το 2007 ως σχεδιαστή της χρονιάς. Ταυτόχρονα, ο Varvatos αναπτύσσει και πάλι τις παράλληλες δραστηριότητες του, με είσοδο στον κόσμο της έβδομης τέχνης και της τηλεόρασης. Συγκεκριμένα, όπως ανακοίνωσε πρόσφατα συστήνει κοινοπραξία με γνωστή εταιρεία παραγωγών, προκειμένου να δημιουργούν πρωτότυπο υλικό για τηλεοπτική και κινηματογραφική διανομή, το οποίο θα εστιάζει κυρίως στη μουσική, τη μόδα και την ποπ κουλτούρα.
Εκτός της πλούσιας επαγγελματικής του δραστηριότητας, διακρίνεται και για το φιλανθρωπικό του έργο, ενώ σε όλες του τις συνεντεύξεις δεν παραλείπει να αναφέρεται στην ελληνική και δη κεφαλλονίτικη καταγωγή του.
Ελπίζουμε κάποια στιγμή να τον γνωρίζουμε από κοντά και να τον φιλοξενήσουμε στον τόπο που ο ίδιος διαφημίζει σε όλα τα πλάτη και μήκη της γής.
